饮食与克罗恩病

        克罗恩病的病因涉及基因、免疫与环境因素，即在携带风险基因的易感人群中，受外界环境因素影响而诱发的自身免疫异常。除了卫生条件、吸烟酗酒、抗生素滥用等，饮食习惯的改变被认为是克罗恩病发病率逐年上升的一个重要原因。食品抗原和肠道菌群改变可能是饮食影响肠道炎症发生的重要机制。饮食方式和克罗恩病之间是否确实存在相关性，目前仍然无法完全下定论。

（一） 饮食与患病风险

1. 蛋白质

Shoda发现克罗恩病的发病率和总蛋白质、动物蛋白质及牛奶蛋白质的消耗呈正相关，而蔬菜中蛋白质则对疾病起到了保护作用。而另外一项针对法国中老年妇女的大型前瞻性研究对67581个中年妇女进行平均达10.4年的随访观察，结果发现高消耗肉类和鱼肉等动物蛋白质（而非蛋类和奶制品）可能和克罗恩病的发病有关。由于动物蛋白质的消耗往往伴随着动物脂肪的消耗，所以这个结论还有待进一步验证。

2. 糖类

已有多个研究证实，总碳水化合物、蔗糖、单糖和二糖及精制糖的高消耗可能和克罗恩病的发病有关。2013年丹麦的一项人群研究发现，高摄入糖分可能和儿童期克罗恩病发病有关。值得注意的是，Jantchou的大样本前瞻性研究并未发现碳水化合物的消耗和克罗恩病发病有关。

3. 脂肪

Hou等2011年对饮食与克罗恩病发病相关研究进行了系统性综述，结果发现高摄入饱和脂肪、单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸、Omega-3脂肪酸、Omega-6脂肪酸和肉类均有增加人群患克罗恩病风险的相关报道，而膳食纤维和水果则可以降低这种患病风险。但是两项权威的前瞻性调查却没有得出类似的结论。法国E3N研究纳入了67581名中年妇女进行随访，最后并未发现脂肪摄入和克罗恩病发病之间存在关系。美国NHS研究对17万女性进行随访观察，其中269例随后发生了克罗恩病，在对她们的饮食习惯进行分析后作者却发现，饱和脂肪、不饱和脂肪和多不饱和脂肪酸并不会增加患克罗恩病的风险。

鱼肉含有多种脂肪酸，并且还是人体蛋白质的重要来源之一。Maconi和Amre的两项回顾性研究发现进食鱼肉可能有助于预防克罗恩病。但Jantchou的研究却发现高消耗鱼肉反而可能会增加克罗恩病的患病风险。因此关于海鲜产品是否与克罗恩病发病有关仍然有待证实。

4. 膳食纤维、水果和蔬菜

可溶性膳食纤维进食后能够被肠道菌群所发酵，产生短链脂肪酸。短链脂肪酸是一种具有明显抗炎特性的代谢产物，能够降低成人患克罗恩病的风险。富含膳食纤维的全麦面包及燕麦麦片均被证实对肠道具有保护作用。Gilat等发现，儿童时期进食过少的全麦面包和麦片可能和克罗恩病的发病有关。多个研究均证实蔬菜水果对肠道具有保护作用，从而降低克罗恩病的患病风险。Russel的研究对290个新近诊断克罗恩病的病人和616个正常人进行饮食分析对比后发现，每周进食超过5个柑橘可以显著地降低疾病风险。

5. 食品添加剂

羧甲基纤维素属于食品添加剂中的乳化剂范畴，是一种在面包、冰淇淋和乳制品中常见的添加剂，其在食品领域的使用量在逐年升高。今年刚发表在Nature杂志的一篇研究同时评价了羧甲基纤维素和聚山梨醇酯-80这两种常见的食品乳化剂，结果发现其不止能够影响肠道菌群、诱发肠炎，还能导致代谢综合征的发生。

果酱、沙拉酱、蛋黄酱之类的一些加工食品中含有不可溶的细小微粒，如二氧化钛（钛白粉）、铝硅酸盐，可能会作为抗原刺激肠粘膜发生炎症。西方国家饮食富含食品微粒，可能是其克罗恩病高发的原因之一。

（二） 饮食与疾病活动度

1. 脂肪、脂肪酸

Ferreira和Guerreiro的研究发现，克罗恩病病人饮食中高脂肪、饱和脂肪、多不饱和脂肪酸和高Omega-6/Omega-3脂肪酸比例会导致疾病更加活跃。Omega-3脂肪酸（鱼油）是一种常见的多不饱和脂肪酸，具有调节免疫的功能。但两项大型随机对照试验均未能证实其在克罗恩病方面的疗效。橄榄油富含丰富的单不饱和脂肪酸——油酸。一些早期的研究发现，橄榄油烹调的食物可能要比一般的种子油（玉米油、大豆油）更有利于减轻肠道炎症。类似的结论在动物实验方面也得出了验证。

日本数家大学医院尝试给予克罗恩病病人“半素食”饮食，减少脂肪的摄入。Chiba等对22个处于缓解期的克罗恩病病人进行2年随访观察，发现坚持“半素食”饮食的病人疾病复发率显著降低。但由于病人同时被建议减少进食面包、甜食、人造奶油、奶酪和快餐食品，所以不明确是“半素食”饮食还是其他饮食调整起了作用。

2. 碳水化合物

Ritchie和Brandes的研究发现，单纯减少精制糖的摄入并不能够有助于改善克罗恩病病人的症状。抗性淀粉是一种多糖，在上消化道难以被消化吸收，进入结肠后可以与挥发性脂肪酸起发酵反应。

针对克罗恩病病人碳水化合物的摄入进行调整，目前国外有三种较为流行的的饮食方案：

（1） SCD饮食

SCD（specificcarbohydrate diet）饮食即特殊碳水化合物饮食。这种饮食方案剔除了饮食中较难吸收的所有复合糖（乳糖、蔗糖）、淀粉（玉米、大米、面粉）、谷物、豆类，只保留单糖（葡萄糖、果糖和半乳糖）。SCD饮食方案开始的第一周采取严格饮食方案，只进食自制酸奶和凝胶、苹果醋、鸡汤和鸡蛋。然后缓慢开始进食烹调过的水果蔬菜，如果能够耐受，则开始进食更多种食物，包括肉类。虽然这种饮食方案在国外被许多炎症性肠病的网站所推荐，有人认为其可以改善症状、减少用药，但SCD饮食方案可能会导致能量摄入不足和体重减轻。而且目前还缺乏客观的证据证实其在克罗恩病中的疗效，相关的临床研究也还在进行当中。

（2） 低FODMAPs饮食

FODMAPs(fermentable oligo-, di-, and monosaccharides andpolyols)最早由Gibson等提出，意指可发酵的低聚糖、单糖、二糖及多元醇。这些发酵型化合物的特点是在小肠很难被吸收，渗透性高且可以快速被结肠细菌所发酵，因此FODMAPs饮食可以导致结肠扩张并导致水样腹泻。克罗恩病病人可出现和肠道炎症无关的功能性胃肠道症状，即便使用有效的抗炎药物也无法缓解。Richard等证实，低FODMAPs饮食可以明显改善克罗恩病病人的功能性胃肠道症状。

（3） 无谷蛋白饮食

谷蛋白并非碳水化合物，而是由醇溶蛋白和麦谷蛋白组成的蛋白。但因为谷蛋白多来自于由小麦、黑麦和大麦加工而成的食品中，因此常同时伴有果聚糖之类的碳水化合物。克罗恩病病人可合并乳糜泻或谷蛋白过敏，此类病人在进食谷蛋白这种难以吸收的蛋白后可以导致腹泻甚至诱发肠道炎症，因此对于有症状的克罗恩病病人来说，可以尝试无谷蛋白饮食。但目前尚无证据证实这一种饮食方案对克罗恩病疾病活动度的作用。

3. 膳食纤维

目前缺乏膳食纤维对克罗恩病疾病活动度作用的临床研究。Ritchie等同时给予病人高纤维、低糖饮食后并未观察到症状的改善。未来的研究应该区分不同种类的膳食纤维，特别是可溶性纤维和不可溶性纤维。对于肠道狭窄的克罗恩病病人，应避免进食富含不可溶膳食纤维的食物，如十字花科蔬菜、果皮、瓜子坚果等，防止诱发肠梗阻。

4. 益生元和益生菌

益生元是一种膳食补充剂，通过选择地刺激一种或少数肠道菌种的生长与活性而对宿主产生有益的影响。目前研究最多的益生元包括果寡糖和半乳糖寡糖，多个研究都证实了其在结肠炎动物模型中的良好疗效。但其临床研究很少，Lindsay的初步实验发现果寡糖可能对克罗恩病具有一定的疗效，但随后Benjamen的随机对照研究发现其反而加重了克罗恩病的症状。

益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，可定植于人体肠道从而改善肠道微生态平衡。

5. 食品微粒

Lomer等进行了初步的实验，结果发现对于激素依赖的克罗恩病病人，给予少食品微粒的饮食可以改善病情。但他随后进行的多中心临床实验却未能证实少食品微粒饮食对克罗恩病病情的作用。

6. 个体化限制性饮食

柳叶刀杂志的一篇多中心研究将78个通过肠内营养诱导缓解后的克罗恩病人随机分为两组，一组病人接受个体化限制性饮食，一组病人接受12周激素治疗。个体化限制性饮食组逐渐恢复正常饮食，每日增加一种食物，一旦增加某种食物后出现腹痛腹泻症状则将其剔除。实验最终发现，个体化限制性饮食组病人出现疾病复发的比例明显降低。在这个实验中，个体化限制性饮食组的克罗恩病病人不耐受食物最常见的为谷物、奶制品和发酵食品。

需要指出的是，对人类直接进行饮食干预并观察特定饮食作用的研究很难实现，因此目前的研究大都属于回顾性或流行学研究。并且由于对于饮食结构的评价容易产生误差和偏倚，因此得出的结论需谨慎对待。

（三） 肠内营养与克罗恩病

肠内营养（要素膳饮食）是经胃肠道提供代谢需要的营养物质及其他各种营养素的营养支持方式。其实施途径有口服和经导管输入两种方式。其中经导管输入包括鼻胃管、鼻十二指肠管、鼻空肠管和胃空肠造瘘管等。肠内营养已经成为了国际上公认的儿童克罗恩病的首选治疗药物，其在诱导疾病缓解方面的疗效不亚于激素，避免了长期使用激素所带来的不良反应，并且可以显著改善病人的营养状态。

在成人克罗恩病方面，关于肠内营养的临床研究相比之下则少了很多。多项荟萃分析和系统综述均发现全肠内营养在诱导成年人克罗恩病缓解的疗效要差于激素，但考虑到全肠内营养组病人的中途退出率可以高达25%至40%，这个结论还待进一步证实。因全肠内营养的难耐受性和对病人社交行为的影响，其在美国及欧洲的应用非常少。而在日本，肠内营养也多用于维持治疗或辅助治疗手段。在日本多家治疗中心，病人通常由激素或英夫利昔诱导疾病缓解后再采取半肠内营养的方式来维持缓解（50%热量由夜间自行放置鼻胃管输注肠内营养提供，50%热量由白天经口饮食提供）。虽然肠内营养目前应用非常广泛，但仍然有一些问题需要回答。

1. 全肠内营养还是半肠内营养？

肠内营养能够明显减轻肠道炎症，主要机制到底是营养成分起了抗炎和促进肠粘膜愈合的作用，还是仅仅因为停止了正常饮食而使得肠道获得了休息？Johnson等将50个活动期克罗恩病儿童随机分为全肠内营养组和半肠内营养+自由饮食组，结果发现半肠内营养组的病人疾病缓解率要显著低于全肠内营养组（15% vs.40%）。种种证据表明，肠内营养的疗效并不取决于其成分，而是取决于病人是否排除正常经口饮食。不过使用半肠内营养的克罗恩病病人疾病的复发率仍然是要显著低于饮食无限制的病人的。

2. 整蛋白制剂还是氨基酸制剂？

Verma和Grogan的两项随机对照临床均证实，接受整蛋白制剂和接受氨基酸制剂在诱导成人和儿童克罗恩病缓解方面的疗效均无明显差别。2007年一篇荟萃分析纳入了10篇临床研究，分析结果证实使用要素膳肠内营养和非要素膳肠内营养在治疗克罗恩病疗效方面无差别。这一点提示，肠内营养治疗克罗恩病的作用机制和肠内营养的成分无关。考虑到氨基酸制剂的能量密度低以及渗透性更高，国外通常使用整蛋白制剂。

3. 鼻饲还是口服？

Rubio等对106个接受全肠内营养的儿童克罗恩病病人进行8周时间的观察，发现鼻饲营养的病人和口服营养的病人在疾病缓解率和粘膜愈合方面均没有差异。但鼻饲营养的病人体重增加要比口服营养的病人更加明显。通过放置鼻胃管方式输注肠内营养，可以确保病人达到预期的营养目标，有效改善病人的营养状态。

4. 数周还是数月？

目前认为3-5周的肠内营养治疗就可以使大多数的活动期病人获得缓解。Guo等研究发现，4周的全肠内营养可以使成年克罗恩病人的生活质量大幅度提高，有84.6%的病人获得了疾病缓解。一项针对全球35家儿童炎症性肠病治疗中心的调查发现，肠内营养的应用时间一般为6-8周。研究结果显示，12周的全肠内营养有助于减轻克罗恩病病人肠腔狭窄，而术前3个月的全肠内营养则可以减少克罗恩病肠瘘病人的术后并发症。考虑到大约50%的病人在停用肠内营养半年后疾病会复发，延长肠内营养的使用时间和增加肠内营养的使用频率可能会获得更好的疗效，但这仍有待证实。

（四） 克罗恩病的饮食建议

由于大部分评价饮食和克罗恩病患病风险的研究得出的均是间接证据，所以目前对克罗恩病病人饮食的建议是保守及慎重的。不合理地限制某种营养物质或食物的摄入可能会导致营养失衡和体重减轻，反而降低了病人抵抗力和促进了疾病的发展。根据现有证据和指南推荐，我们给予克罗恩病病人如下的饮食建议：

1. 少摄入动物脂肪、少进食加工食品、多食用蔬菜水果可能有利于减轻疾病症状；

2. 提倡个体化饮食方案，建立饮食日志，如进食某种食物后出现症状加重，可再予以尝试，确定不耐受后将其排除。疾病缓解期可以耐受的食物在活动期不一定可以耐受；

3. 在合理药物抗炎治疗的前提下，可酌情尝试SCD饮食、低FODMAPs饮食、无谷蛋白饮食和“半素食”饮食方案；

4. 对于疾病处于急性活动期或肠道存在狭窄的病人而言，应少食多餐，进食容易消化的低残渣饮食，减少膳食纤维、特别是不可溶膳食纤维的摄入；

5. 疾病处于活动期的病人，应尽快诱导疾病缓解，防止肠道病变进展加重。此时的饮食限制应更为严格，可考虑使用全肠内营养。

（五） 总结

克罗恩病是一种主要累及肠道的免疫疾病，饮食问题因而也是病人最为关注的问题之一。尽管目前关于饮食在克罗恩病发病和复发中的作用还不是十分明确，但考虑到饮食对肠粘膜、肠道菌群的影响，对克罗恩病病人进行饮食调整和干预是非常必要的。鉴于病人相互之间的体质和病情差异，个体化的饮食调整方案或许才是最佳方案。