PD-1/PD-L1免疫疗法最全应用总结

    近年来免疫检查点抑制剂如：PD-1/PD-L1单抗在癌症治疗领域异军突起。虽然还未在国内上市，已有许多患者和专家在肿瘤治疗中使用。我们通过收集国内外临床研究报告，专家访谈，帮助大家了解PD-1/PD-L1单抗怎么用？需要注意什么？疗效如何？如何评价疗效？会不会耐药？等等热点问题，这篇文章一一为您找到答案。

No.1 

Q：PD-1/PD-L1单抗是什么药物？

    Ａ：PD-1/PD-L1单抗属于免疫检测点抑制剂，是一种抗体类的肿瘤免疫药物。它的机制是增强体内免疫细胞 T 细胞对肿瘤细胞的识别，从而达到杀灭肿瘤的作用。可以说，该药物是通过增强我们自身的免疫力去杀伤肿瘤细胞。目前国外批准上市的药物有五种，使用最普遍的有三种药物：PD-1单抗opdivo（纳武单抗）和keytruda（帕姆单抗）以及PD-L1单抗Tecentriq（阿特朱单抗）。这三种药物被广泛用于多个癌种,目前美国 FDA 批准的癌种覆盖黑色素瘤、肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌，但在更多其他癌种都已开展临床试验，也取得了不错疗效。

No.2

Q：目前PD-1/PD-L1单抗可用于哪些肿瘤的治疗？

    Ａ：FDA已经批准的PD-1/PD-L1抗体适用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌和尿路上皮癌。国内使用最多的是肺癌，占39.3%；其次是肝癌，占所有患者的10.7%；之后是黑色素瘤7.1%，肾癌8.0%，肠癌4.5%。还有其他癌种包括胃癌、淋巴瘤、肉瘤等占30.4%。

No.3

Q：PD-1/PD-L1单抗如何注射？需要注意哪些事项？

    Ａ：Opdivo、Keytruda、Tecentriq均为静脉输注，但具体输注要求略有不同：

    (1) Opdivo用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖稀释，浓度不超过1mg/mL-10mg/ mL。小心溶解，勿剧烈摇晃。输液时间超过60min即可。

    (2) Keytruda用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖稀释，浓度不超过1mg/mL-10mg /mL。小心溶解，勿剧烈摇晃。输液时间超过30min即可。

    (3) Tecentriq用250mL 0.9%氯化钠注射液。小心溶解，勿剧烈摇晃。第一次输液时间超过60min，如果耐受，以后每次输液时间超过30min即可。

    在注射的过程中监测生命体征，如有不适视具体情况减慢滴速或中断注射。

No.4

Q：PD-1/PD-L1单抗一般多长时间起效？如果有效，需要一直持续应用吗？能否停药？

    Ａ：肿瘤免疫类药物，是通过增强免疫细胞杀伤肿瘤细胞的间接作用治疗疾病的，所以与传统的靶向药相比起效慢些。鉴于免疫治疗起效时间可能在首次用药的3个月之后，因此一些免疫治疗的临床试验要求患者预计生存时间超过12周的条件下才考虑可以入组。NCCN指南里推荐PS评分≤2分的患者应用免疫治疗。

    依据目前已有的经验，推荐患者如果治疗有效则长期使用。直到疾病进展，再更换其他治疗方案。有部分患者，在治疗一段时间后达到了 CR(疾病完全缓解)，并且持续很长一段时间，医生有的时候也会考虑停药。

    有研究表明，PD-1/PD-L1通路是具有免疫导向作用的。免疫检查点抑制剂可以把整个免疫反应的方向转型，消除抑制从而指向清除肿瘤的方向。科学家正在开发一套可以充分评估疗效的评价指标，通过确定患者的免疫反应方向是否发生了改变，来指导免疫药物使用。

No.5

Q：如果患者已经发生脑转移，还可以应用PD-1/PD-L1单抗吗？

    Ａ：许多药物不能通过血脑屏障因此对脑转移疗效欠佳，但是有实验证明PD-1抗体和放疗联合应用于脑转移的患者，也有喜人临床成果。去年一项纳入了26名恶性黑色素瘤脑转移的患者临床研究显示，同时使用放疗和PD-1抗体，脑部肿瘤1年的控制率在85%，且联合治疗的安全性很好，只有1例患者出现了2级的头痛。

No.6

Q：PD-1/PD-L1免疫疗法可以和靶向治疗、化疗联用吗？

    Ａ：目前PD-1/PD-L1免疫疗法只被批准单药应用或与同是免疫药物的CTLA-4联合应用。

    与其他治疗联合使用的研究很多，

    (1)联合化疗：Keytruda联合AC（培美曲塞+铂类）化疗方案已获得FDA批准晚期NSCLC的一线治疗，有效率55%，疾病控制率88%。在结肠癌治疗领域，Tecentriq联合考比替尼现在已经显示出了良好的疗效和耐受性。

    (2)联合放疗：有研究表明放疗可以逆转免疫治疗耐药现象，但没有明确的试验结果。

    (3)联合靶向药物：很多小宗研究尝试免疫治疗与卡博替尼、乐伐替尼、阿昔替尼联合，疾病控制率都在80%以上。

    (4)联合贝伐单抗：Tecentriq联合贝伐单抗治疗MSI-H（微卫星高度不稳定性）结直肠癌疾病控制率达到90%。

No.7

Q：PD-1/PD-L1单抗有什么不良反应吗？

    Ａ：从整体人群来看，免疫药物的副反应无论在发生比例还是强度上都比化疗要低，主要的不良反应包括疲乏、皮疹、肌痛、瘙痒等，但也存在个体差异。

    有国外研究表明：极少数使用PD-1/PD-L1单抗的患者可能出现自身免疫性疾病如自身免疫性肺炎、结肠炎、肝炎、甲状腺炎等，一般情况下会在使用6-8周时出现，当然也存在个体差异。

    如果患者有间质性肺病或有间质性肺病历史，有自身免疫性疾病或复发性自体免疫疾病历史，一定要慎重选择是否使用药品。PD-1抗体使用之后可能造成肺炎加重，容易出现意外。

    如果患者肝功能转氨酶超过最高值2.5倍，胆红素超过最高值1.5倍时，不适合使用该药品。

    进行PD-1/PD-L1治疗时，为了监测自身免疫性疾病的发生，可以在每次输液前或有不适情况下定期复查一些血液学指标，例如血常规、生化、免疫性指标甚至内分泌指标等。部分患者在使用PD-1/PD-L1单抗后数天会出现发热，一般在39℃以下，这可以解释为体内免疫细胞发挥作用攻击肿瘤细胞的一种机体反应。如果患者心率、血压、小便量以及血液检查方面正常的话，可以不做处理或进行适度对症退热处理，同时也要注意排除感染性因素及免疫介导因素的存在。

No.8

Q：为了预防不良反应，是不是需要和激素一起注射？出现不良反应时如何处理？

    Ａ：从最新的疾病诊疗指南到药品说明书上都没有提出需应用地塞米松或其他激素预防不良反应的发生。但国内部分医院推荐打PD-1/PD-L1单抗之前可以小剂量注射地塞米松(5mg)来防止输注反应或者药物不良反应，这种做法是把PD-1/ PD-L1抗体当作化疗药使用了。PD-1/PD-L1抗体不是化疗药，它的起效原理是增强患者的免疫系统，免疫系统变得更强大进而主动识别肿瘤细胞并进行杀伤。地塞米松与其他糖皮质激素具有强大的抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应的作用，是免疫系统抑制剂，从原理上跟PD-1/PD-L1单抗的效果相悖。

    在应用过程中，患者如有不适应及时到医院复诊，用药期间注意定期随诊复查，有任何不适及时与医生沟通。发生3-4级的免疫相关副作用时，可通过应用糖皮质激素同时停药或永久性停药来解决。

No.9

Q：PD-1/PD-L1免疫治疗要应用多久才能评价疗效呢？如何评价疗效？

    Ａ：一般在用药后每4个周期（约84天）进行一次影像学检查，如有联合化疗，一般每2个周期（约42天）进行一次影像学检查，通过肿瘤的大小变化评估疗效。RECIST 标准是实体瘤疗效评估的金标准，但分子靶向治疗和免疫治疗后的肿瘤变化与传统细胞毒药物存在很大的区别，今后irRC 标准（下表）可能成为免疫治疗疗效评估新标准。

     irRC 标准

    irCR    ≥4周间隔的连续两次观察下所有病灶消失

    irPR    ≥4周间隔的连续两次观察下肿瘤负荷较基线降低≥50%

    irSD    肿瘤负荷较基线降低未达50%且较最低值增加不超过25%

    irPD    ≥4周间隔的连续两次观察下肿瘤负荷最低值增加≥25%（在任何单个时间点）

    新发病灶    新的、可测量病灶（例如>5×5mm），并入肿瘤负荷；新的、不可测量病灶（例如<5×5mm）不定义为进展，但排除irCR

    注：肿瘤负荷=SPD（靶病灶+新可测量病灶）

No.10

Q：进行免疫治疗后，检查显示肿瘤似乎增大了，这是否提示病情进展了？

    Ａ：要指出的是，免疫治疗存在假性进展（pseudoprogression）现象，即部分有疗效的患者初期会表现为肿瘤的边缘模糊或稍增大，这是免疫T细胞浸润肿瘤细胞导致的肿瘤假性增大，对此要正确评估。临床中除了需要对增大的病灶进行穿刺活检以外，还需要观察患者治疗后的整体情况。如果症状未出现恶化、甚至缓解，一般建议继续治疗 1～2 个月。如果有效，肿瘤会表现出外观和 CT 上的显著缩小。但是要注意，在接收免疫治疗的人群中只有5%-10%的患者存在假性进展，所以判断假性进展需谨慎。

No.11

Q：PD-1/PD-L1单抗会不会和其他靶向治疗一样产生耐药性？

    Ａ：基于目前有限的临床数据和随访资料，对PD-1/PD-L1抗体有效的患者，有一部分疾病最终还是会进展。复发的患者，可以分为两种：一种是患者用药之后效果很好，停药之后复发，但是再用PD-1抗体还是会有效。这类复发患者，并不是真正的耐药（在黑色素瘤复发病人里，这一类病人占了50%左右。）另外有些患者用药还未停止，已经消退的肿瘤(达到PR标准)又生长起来，这部分患者目前考虑可能是由于耐药性而复发，患者应及时考虑更换其他治疗方案。