痛风患者如何使用秋水仙碱？

秋水仙碱过去曾是痛风治疗的明星药，很多痛风患者对这一药物也都非常熟悉。当关节肿痛起来，马上吃一片秋水仙碱，已经成为一种习惯。但随着这一药物的广泛使用，其副作用也越来越引起重视，研究发现秋水仙碱的有效剂量与中毒剂量十分接近，在家中自行使用存在较大风险。所以，秋水仙碱目前已经退出了痛风治疗一线用药的地位，成为非甾体药物和激素类药物的替代选择。广东省中医院内分泌科罗露露

秋水仙碱是从百合科植物秋水仙的球茎中提取得到的一种生物碱。是目前治疗痛风性关节炎的重要药物，在痛风治疗中可控制痛风急性发作、预防痛风复发、鉴别痛风与其他关节痛引起的疼痛。由于秋水仙碱注射剂静脉给药时，易达到致毒剂量，导致严重不良事件的发生。FDA在09年宣布秋水仙碱类注射剂停止生产。我国目前仅有秋水仙碱片剂在临床使用。

一、药理机制

其确切的作用机制尚未明了。对于痛风患者，秋水仙碱显著阻止尿酸一钠结晶沉积于结缔组织，并抑制诱发、维系急性发作的炎性反应。秋水仙碱可抑制白细胞趋化用及吞噬作用，同时抑制白细胞在吞噬尿酸结晶过程中产生、释放趋化性糖蛋白。组织中的Ph值降低可促进尿酸结晶的沉积，而秋水仙碱通过抑制白细胞中葡萄糖氧化及乳酸产生，从而抑制尿酸结晶的沉积。

二、适应症

1、治疗痛风性关节炎的急性发作。

2、预防复发性痛风性关节炎的急性发作。（容易忽略）

二、用法用量

1、治疗痛风性关节炎的急性发作

初始剂量一般为1mg，每隔1小时加服0.5mg或每隔2小时加服1mg，直至关节症状缓解，或出现恶心、呕吐、腹泻等症状。达到治疗量一般为3～5mg，24小时内剂量不宜超过6mg（12片）。痛风症状缓解后，可继续给予本品每日0.5～1.5mg，分次服用，共7天。

备注：由于治疗剂量接近中毒剂量，因此口服时应根据个体反应逐渐加量。

2、预防复发性痛风性关节炎的急性发作

口服0.5或1.0mg，每日1次或2次。在起始降尿酸治疗时，存在痛风关节炎急性发作的风险，为了预防关节炎发作，在降尿酸治疗的同时可以使用非甾体抗炎药或秋水仙碱（推荐每日剂量＜1.2 mg），可在降尿酸早期起到“保驾护航”的作用，显著降低因尿酸波动引起的痛风发作。预防用药的时间需要根据患者的具体情况决定，有文献推荐至少6个月。

三、不良反应

注意：毒性与非毒性致死剂量间无明显定的界限。不良反应与剂量大小有明显相关性，口服较静脉注射安全性高。

胃肠道症状：腹痛、腹泻、呕吐及食欲不振为常见的早期不良反应，发生率可达80%，严重者可造成脱水及电解质紊乱等表现。长期服用者可出现严重的出血性胃肠炎或吸收不良综合征。

其他：可引起肌无力、麻木、神经痛、骨髓抑制、肝肾功能损害、脱发、皮疹、发热、无精症、少精症等症状。长期用药开始的第2至3周，可见脱发，其程度与剂量有关，通常停止给药后3至12周可见毛发再生。

四、禁忌

骨髓增生低下肾和肝功能不全者禁用。

五、注意事项

本品可引起造血功能、肝肾功能障碍，用药期间应定期检查尿、血象及肝肾功能。

女性患者在服药期间及停药以后数周内不得妊娠。

如出现血管神经性水肿、骨髓抑制症状或过量，应立即诊治。

秋水仙碱妨碍VitB12在回肠末端的吸收，长期接受秋水仙碱治疗的患者应适当补充该种维生素。

六、特殊人群

1、孕妇及哺乳期妇女用药：本品可致畸胎，孕妇及哺乳期妇女禁用。

2、儿童用药：未进行该项实验且无可靠参考文献，儿童禁用。3、老年用药：对老年人及体质虚弱者应减少剂量或慎用。因为本品的中毒量常与其体内蓄积剂量有关，当肾排泄功能下降时容易造成蓄积中毒。本品又需经肠肝循环解毒，肝功能不良时解毒能力下降，亦易促使毒性加重。

七、秋水新碱用法的新推荐

应用口服秋水仙碱来降低急性痛风发作的严重程度和持续时间上，已有几个世纪的历史了。每1或2小时给予秋水仙碱至缓解疼痛或出现胃肠道毒性，或达特定剂量的传统给药方案，往往由于前期胃肠道毒性或伴随出现的获益而使得其复杂化。2009年，FDA首次批准口服制剂应用，引发了秋水仙碱治疗痛风的新关注。

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究结果佐证了这种方案。研究分为低剂量、高剂量和安慰剂组共三个试验组，比较安全性和有效性。结果支持了FDA所批准的治疗急性痛风发作时选择低剂量而非高剂量秋水仙碱的方案。Robert A.Terkeltaub发表论文对该研究进行了详细的报告，该研究是第一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、低高剂量对比、24小时结果的秋水仙碱的临床研究。该研究总共筛选了813名患者，575名被随机化参与此试验。其中，185名患者出现了符合要求的痛风发作，并服用了研究用药物（安全群体）；52名患者接受了高剂量秋水仙碱，74名患者接受了低剂量秋水仙碱，59名患者接受了安慰剂。患者自行服用低剂量秋水仙碱（1小时总共给予1.8mg）和高剂量秋水仙碱（6小时总共给予4.8mg）。主要的终点是在24小时。结果两种秋水仙碱方案都明显比安慰剂更有效，高剂量组有17名响应者（32.7%），低剂量组有28名响应者（37.8%），安慰剂组有9名响应者（15.5%）（相对于安慰剂，P值分别为P=0.034和P=0.005）。在整体疼痛改善范围上，低剂量组响应的患者的百分比要比高剂量组和安慰剂组的高。安全性评估的结果显示没有出现死亡，也没有严重的不良事件或者由于不良事件而使得患者退出的情况发生。低剂量组出现的所有的不良事件都是轻度至中度的，然而高剂量组中有19.2%的患者出现了重度的不良事件，所有的不良事件均为腹泻。药代动力学数据显示高剂量方案中秋水仙碱的暴露量要比低剂量方案的两倍还要大；然而从临床结果来看，两种治疗方案在健康志愿者体内的血浆水平的峰值是相似的。根据药代动力学和AGREE研究的结果，血浆秋水仙将水平的峰值达到约6ng/mL，才确保可以显著减少伴随早期痛风发作所出现的疼痛。在1小时期间给药剂量大于1.8mg（AUC0–∞为43.8 nanograms×hours/mL）使得总的秋水仙碱的暴露量增加，可能会导致副作用的增加，而不会带来额外临床效果。低剂量秋水仙碱保持了和高剂量秋水仙碱一样的有效性。和高剂量秋水仙碱和安慰剂相比，其副作用明显降低。

因此，秋水仙碱的暴露量增加，可能会导致副作用的增加，而不会带来额外效果。低剂量秋水仙碱保持了和高剂量秋水仙碱一样的有效性。和高剂量秋水仙碱和安慰剂相比，其副作用明显降低。这些结果和最近根据欧洲抗风湿病联盟的建议所给出的专家观点是相一致的，同时支持在临床实践中进行改变，在治疗早期痛风发作时，从高剂量秋水仙碱方案变成低剂量秋水仙碱方案。

八、各大指南对秋水仙碱用法的推荐

在过去的十余年里各国(组织)发布了不少相关的治疗指南，其中被广泛应用的有2007年英国风湿病学会指南(以下简称BSR)、2012年美国风湿病学会指南 (以下简称ACR)、2014年多国专家发布的3e(Evidence，Expertise，Exchange)指南(以下简称3e指南)和2016年欧洲抗风湿病联盟痛风治疗指南(以下简称EULAR)。对于急性痛风的止痛治疗，BSR、ACR、3e及EULAR指南认为秋水仙碱、非甾体类抗炎药和糖皮质激素几乎是等效的，在处方时可以根据患者情况选择。虽然各指南均要求以小剂量的秋水仙碱取代以往每24h可累计达6mg的用法，但具体用法各有不同：BSR推荐0.5mg，3次/d；ACR推荐首日1.8mg，此后每天1~2次，每次0.6mg；3e指南推荐每天用量不超过2mg；EULAR指南认为在发作后即应予负荷剂量1mg，1h后再予0.5mg。