甲状腺髓样癌降钙素外的其他标志物

原创 张雅 甲状腺蓝地  2023-04-12 07:00 发表于江苏

【导语】
甲状腺髓样癌（MTC）是一种罕见的神经内分泌肿瘤，起源于滤泡旁C细胞。它占所有甲状腺恶性肿瘤的2%和所有甲状腺结节的0.4-1.4%。MTC表现为散发性（75-80%的病例）或遗传性肿瘤，在诊断时，MTC通常已经出现淋巴结和远处转移（分别约占35%和13%的病例），I、II、III和IV期MTC患者的10年生存率为100%，93 %、71%和21%。因此，早期诊断仍然是MTC管理的核心，使根治性手术成为可能，这是治愈患者的唯一机会。
本期我们摘译了2023年1月由意大利Censi S教授等在Eur J Endocrinol杂志上发表的《Other markers of medullary thyroid cancer, not only calcitonin》。这篇综述介绍了目前可用于MTC诊断和随访的其他标志物的文献和证据的最新情况。

甲状腺髓样癌（MTC）的临床病程多种多样，完全缓解往往很难实现。早期诊断在MTC治疗中至关重要。但MTC并不具有独特的超声特征，细胞学诊断的检出率约为50%-60%，因此标准的临床工具对MTC的诊断仍然具有挑战性。降钙素（Ct）是甲状腺结节患者中非常敏感的MTC肿瘤标志物，尽管已有Ct阴性MTC的报道，但并非所有的临床指南都推荐在甲状腺结节中常规测定Ct，因为MTC在普通人群中的患病率很低，因此Ct的阳性预测价值很低。此外，中等高Ct的特异度不高。因此，科学界一直在研究其他肿瘤标志物在MTC诊断和预后中的可能作用。

一、诊断

1. 降钙素原
在当今的临床实践中，降钙素原（ProCt）目前被用作早期发现全身细菌感染和监测抗生素治疗有效性的可靠生物标志物。大量证据表明，ProCt可作为MTC诊断的替代肿瘤标志物，因为它与Ct具有良好的相关性。
ProCt显示出许多分析特征，可能克服Ct的限制：（1）ProCt的半衰期为20-24小时，与其浓度无关，并且在室温下具有出色的稳定性；（2）ProCt商业试剂盒返回的结果具有高度可比性，因为商业ProCt检测的知识产权由一家公司持有；（3）ProCt不受生理或病理条件以及增加Ct的药物的影响，而且其基础水平不受性别影响，在健康受试者中检测不到；（4）ProCt值与肿瘤大小、甲状腺外扩散、淋巴结和远处转移之间存在关系，证明ProCt与肿瘤负荷有很强的相关性；（5）术前ProCt值与生化治愈率相关。
值得注意的是，ProCt的产生是对全身细菌败血症的反应，但在严重全身炎症反应综合征、局部细菌感染、自身免疫病、严重创伤、手术、中暑和心源性休克以及真菌和寄生虫感染的非细菌原因中，ProCt水平也会增加。因此，在这些情况下，ProCt不应作为C细胞疾病的标志物。
根据现有数据，ProCt还不能取代Ct作为MTC诊断的标准标志物。然而，在结节性甲状腺疾病病理存在的情况下，它可以作为Ct的补充标志物，但需要更多的研究来明确其特异性和敏感性。ProCt在MTC诊断中的准确性，与Ct一起或作为Ct的替代物，以克服Ct限制仍有待确定。事实上，分析其性能和可能的截断值的研究包括很大比例的MTC患者，从而提高了其阳性预测值。在现实生活中，MTC是一种罕见疾病，应在大量连续的甲状腺结节系列中评估ProCt性能。
2. 癌胚抗原
癌胚抗原（CEA）是胎儿发育过程中由神经内分泌组织在胃肠道表达的一种黏附性糖蛋白，而成年时血液中通常只有极少量的CEA。在诊断时，60-70%的MTC中CEA水平升高，但在其他几种类型的癌症和许多生理病理条件下（吸烟、胃肠道炎性疾病、良性肺部疾病等）也升高，对钙或五肽胃泌素（Pg）刺激无反应。因此，CEA不是MTC的特异性标志物，在MTC的早期诊断中没有用处。然而，术前CEA可能有一些预后效用。有研究发现，CEA水平异常与较大的原发肿瘤相关，并与淋巴结和远处转移有关。此外，非常高的CEA水平也与较低的生化治愈率相关。
3.色氨酸酶A
几乎所有类型的神经内分泌肿瘤中都有色氨酸酶A （CgA）水平升高，它被认为是其中的“共同标志物”。与C细胞增生症患者或正常人相比，MTC患者血清CgA水平更高，与肿瘤负荷相关。关于CgA在MTC诊断中的效用，CgA的敏感性很低，从24%到50%。此外，还有许多特异性问题限制了CgA测量在诊断环境中的应用。CgA的产生与多种神经内分泌肿瘤有关，但也与其他恶性疾病（乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和胃肠道癌）和导致其升高的良性疾病有关。此外，CgA对Pg和钙刺激试验均无任何反应。CgA在MTC诊断中的价值似乎有限。
4.神经元特异性烯醇化酶
作为肿瘤标志物，神经元特异性烯醇化酶（NSE）检测神经内分泌肿瘤的敏感性为38-70%，特异性为30-85%。然而，关于NSE检测MTC的敏感性和特异性的研究很少。根据现有数据，并非所有MTC染色都对NSE呈阳性，原发性肿瘤的阳性染色百分比约为75-90%，转移性病变的阳性染色百分比约为70%。此外，只有少数阳性染色的患者显示NSE血清水平升高，最常见的是存在较大的转移和非常晚期的疾病。该标志物的主要限制是商业检测在识别NSE 的神经元亚型方面的特异性较低，而且当它被正确识别时，该标志物对MTC的特异性较低。

二、随访

1. 癌胚抗原
关于患者的随访，基于CEA的半衰期比Ct长且变化性大，术后有必要比Ct多等一段时间才能测定CEA。CEA倍增时间（DT）预测的进展率与Ct DT预测的进展率有很好的相关性，尽管在一些不一致的病例中Ct DT比CEA DT具有更大的预后价值。人们还很好地认识到，CEA单独和进行性升高，伴随着稳定或下降的Ct水平，也预示着MTC在随访中疾病进展。
2. 降钙素原
分析ProCt在MTC随访中的表现，数据显示Ct与ProCt总体上一致。与复发/转移的MTC相比，治愈的MTC患者的ProCt值较低，进展期患者的中位数高于稳定期患者。当分析ProCt识别结构性MTC复发/持续性疾病的准确性时，除了少数患者外，可检测的Ct和ProCt值之间已被证明有良好的相关性。事实上，在没有疾病结构证据的患者中，ProCt比Ct更容易被检测到。最近有证据表明，ProCt反映了多激酶抑制剂（MKI）治疗期间Ct的变化，表明在验证治疗反应方面与Ct一样有用。这些初步研究结果表明，ProCt在没有放射学证据的Ct水平轻微升高的情况下可能会有所帮助。如果这一数据被进一步的前瞻性研究所证实，ProCt可以帮助选择那些需要通过影像学检查进行更严格随访的患者。
3. 糖类抗原19-9
糖类抗原19-9（CA 19-9）是一种高相对分子质量的粘性糖蛋白，具有起源于Lewis血型抗原的唾液结构，由癌细胞表面分泌或表达。CA19-9通常被用作胰腺肿瘤的肿瘤标志物；但在许多其他肿瘤中观察到它的升高，主要是消化系统和呼吸道。有报告描述了两例晚期MTC患者，CA19-9水平升高，而CT水平稳定或下降，提示CA19-9也可能代表MTC去分化和疾病侵袭性的标志。据我们所知，目前尚无关于CA 19-9诊断值的相关资料。目前的数据表明，在MTC患者的随访中，CA 19-9可能有助于作为预后不良的预测因素，有助于识别具有较高疾病进展和死亡率风险的患者亚组，但也可能是去分化疾病的随访标志物，此时稳定的Ct水平不能反映疾病的生物学行为。
4. 色氨酸酶A
MTC随访中的CgA效用数据很少。有研究表明，尽管敏感性较低，对部分MTC不表达Ct的晚期患者，CgA也可以提供关于疾病过程的额外信息。目前，没有可靠的数据支持在MTC随访中常规使用CgA，但它可能对部分患者有用。

三、开创性的标志物

1. 降钙素基因相关肽
降钙素基因相关肽（CGRP）是一种神经肽，通常由神经元表达和分泌。作为血管张力和血流的重要生理调节剂，它也存在于正常受试者的血浆中。但考虑到其起源，人们也发现在 MTC 患者中CGRP的升高，并且这种疾病中出现的潮红发作并非不可能归因于肽的作用。研究发现，18例MTC的肿瘤组织（原发性或转移性）都对Ct具有免疫反应性，而在66%的原发性肿瘤和73%的转移组织中检测到CGRP。未发现CGRP表达、血浆值和MTC的临床特征之间存在关联，提示其不能作为MTC的预后指标，而Ct与CGRP血浆水平呈正相关，但在转移患者中Ct总是升高的，其中3例未检测到CGRP。这表明，CGRP在MTC中频繁表达，但血浆CGRP的测定在诊断和监测MTC中并不比Ct测定更具优势。
2. 胃泌素释放肽前体
胃泌素释放肽（GRP）是一种神经肽，参与多种生理功能，包括内、外分泌、平滑肌收缩、痛痒传递、饱腹感和行为。GRP在体外和致癌动物模型中也被证明是不同来源的癌细胞的有效有丝分裂原。GRP免疫反应可在多种肿瘤中检测到，主要是肺癌。神经内分泌肿瘤中也发现GRP免疫活性，包括MTC，其值高于甲状腺滤泡状癌，表明其血清水平可代表神经内分泌恶性肿瘤的标志。但GRP在血液中不稳定，无法对其进行测量。直到Miyake等人开发了一种 RIA系统，来测量其更稳定的前体胃泌素释放肽（Pro-GRP），后来还开发了用于Pro-GRP检测的ELISA平台。
由于研究较少，我们还不能肯定Pro-GRP在MTC、预后和随访中的可能作用。此外，这一标记物也可在其他肿瘤中发现升高，特别是在肺部肿瘤中。因此，在同时存在肺部和甲状腺疾病的情况下，我们必须注意血清Pro-GRP升高的情况。
3. miRNA
miRNA是单链、内源性、非编码RNA，能够选择性地结合互补的3'UTR信使RNA（mRNA），从而影响它们的表达，能够影响它们的切割和翻译。miRNA与癌症的发病机制有关，包括 MTC，能够充当“肿瘤miRNA”或“肿瘤抑制miRNA”，它们的最终生物学功能依赖于组织和环境。
miRNA 特别令人感兴趣，因为它们可以在血清和血浆等生物流体中进行测量，它们在其中表现出非凡的稳定性，可能克服与Ct测量相关的分析问题。因此，miRNA成为可能用于癌症诊断和预后的新型生物标志物。许多研究调查了它们作为MTC诊断和预后标志物的可能作用，及其在组织水平上Ct表达中的作用，但只有少数研究发现它们作为循环标记的效用是可用的。许多研究试图确定PTC血清miRNA的特征模式，但只有少数数据可用于MTC。
目前的研究临床适用性有限，需要进行更深入的研究，分析其他候选miRNAs，并包括有其他网络的患者，以更彻底地分析miRNAs的特异性。然而，存在可能干扰循环 miRNA 评估的技术问题，这些问题与 miRNA 量化的适当标准化有关。考虑到血清体积、添加外部miRNAs或使用内源性miRNAs或小RNAs，可以获得正常化。所选择的技术会影响检测结果，目前仍无金标准。
4. 儿茶酚胺、血清素和组胺以及促肾上腺皮质激素
一些标志物，由于其神经内分泌的性质，在MTC中偶尔可以发现增加。一方面，如果在诊断时意外发现升高，这些分泌产物也可以作为患者随访的辅助标志物；另一方面，它们可能与副肿瘤综合征有关，比MTC本身代表更多威胁生命的情况。
有研究提出，MTC可以表达来自儿茶酚胺、血清素和组胺合成途径的一些化合物，但到目前为止，临床用途和相关性似乎有限。
MTC异位分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）或促阿片-黑素细胞皮质素原（POMC）衍生肽，是一种罕见事件，但有可能发生。这也可能是MTC的首发表现和预后不良的临床预测指标。

四、总结

已经发表了许多文章试图克服Ct在MTC诊断和预后方面的局限性。但目前的数据似乎还不够可靠，不足以建立有效的流程图来评估MTC，包括替代血清标志物，特别是在CT水平中等偏高的情况下。在甲状腺结节中，MTC相对罕见，这使得对任何肿瘤血清标志物的评估准确性成为问题。未来仍需要开展更广泛和更具前瞻性的研究，来应对这一有趣的挑战。MTC替代降钙素的血清标志物及其用途

【点评】

Ct是MTC非常敏感的肿瘤标志物，但在甲状腺结节的初步评估中发现，中等高的Ct水平可能需要验证性刺激试验才能加以明确。但验证性刺激试验存在许多限制，且对于受刺激的Ct仍然缺乏普遍共享的可靠界值。因此，需要其他有效的MTC标志物，以降低甲状腺结节患者假阳性的风险，同时确保对MTC的早期识别，可能也包括CT阴性的MTC。
根据文献记录的有用性级别进行排名，在诊断中可能替代Ct的MTC标志物分别为ProCt、CEA、CgA、CGRP、Pro-GRP、miRNA、NSE和CA 19-9；在随访中可能替代Ct的MTC标志物分别为CEA、ProCt、CA 19-9、CgA、Pro-GRP、miRNA、NSE和CGRP；在预后中可能替代Ct的MTC标志物为ProCt、CEA、CA 19-9、CgA、Pro-GRP、miRNA、NSE和CGRP。
但目前的数据仍不足以建立有效的流程图来评估MTC。相信在未来，开展更多、更广泛和更具前瞻性的研究，可能有助于改变MTC的诊治格局，更好地造福于甲状腺癌患者。


参考文献：

[1]  Censi S, Manso J, Mian C. Other markers of medullary thyroid cancer, not only calcitonin[J]. Eur J Endocrinol, 2023, 188(1):lvac009.